的热分析（DSC）测量及转变热力学
随着医药工业中质量要求越来越高，热分析已成为控制药品质量、新药研究及新剂型开发的主要检测方法之一。 美国、英国、日本和中国药典均收载了热分析方法。差示扫描量热法（dsc）是常用的热分析方法，在药物熔点、纯度、多晶型的测定、药品溶剂化物和水份的测定、药品的相容性和稳定性测定等方面具有非常广泛的应用。药物的多晶态是普遍存在的现象，即相同化学成分的物质存在多种不同的晶态。这些晶态中只有部分晶态才具有治疗作用。药物制造、成型、包装等工艺过程中均牵涉到升温过程，因此药物在不同温度下的多晶态以及多晶态转变研究具有特别的重要性。
本文以常见的*为例，采用耐驰公司的差示扫描量热仪 dsc 详细探讨了药物的多晶态转变行为，并通过吉布斯自由能函数讨论，比较了基于实验现象的动力学表述和严格的热力学表述。
实验方法
样品名称:
* (卡巴米嗪)
分子式: c15h12n2o
仪 器: netzsch dsc
测评依据:熔点、焓、玻璃化转变温度和与晶型 i ，iii 晶型转变有关的摩尔热容及稳定性的改变
气 氛:氮气
dsc 测量结果
图 1 所示的*晶型iii的第yi次加热过程显示该物质在 150~170℃的温度范围内有一个很宽的吸热过程, 热值为2.5 kj.mol-1(10.8 j.g-1)。样品在 191℃出现熔融峰, 相应熔融焓为 23 kj.mol-1(97 j.g-1)。第yi次扫描所得的熔融数据与文献值相比可得样品物质在加热过程中发生晶型转变, 变为晶型i。尽管熔融焓比文献值低很多, 但熔点揭示了两种晶体形态上的差别。下面会进一步解释低熔融焓值现象。
这就产生了下列两个问题: 为什么*的晶型 iii 在 160℃左右转变为晶型 i？据文献报道, 在 176℃时晶型 iii才会熔解。以下是两个可能的原因:
1） 与晶型 i 相比, 晶型 iii 对热比较敏感, 在所有温度下不稳定;
2） 晶型 iii 在室温下是一个稳定的晶体 --这是作为一个固态的市售药品的前提条件
在第yi次加热中, 会达到两种晶型稳定性相同的温度。当超过所谓的热力学转变点, 晶型 iii 就变得不稳定。根据热力学原理, 晶型 iii 将会转变为晶型 i。两个可能的原因都可以解释图 1 中所观测到的现象。在热力学、动力学与晶体现象基础上,区分与阐明实验过程中的多相态关系, 如固-固、固-液、溶液-固态和固-气相态关系是一项非常困难的任务, 而且是不能简单解决的。要揭示*两种晶型的热力学状态, 吉布斯自由能函数或特殊的物理化学数据是必需的。
在冷却过程中，可以从图 1 中清晰地看出另一种可能性: *以无定形形式出现。即在第二次加热中, 玻璃化转变温度为 55℃, 热容变化值为δcp=0.47j.g-1.k-1。图 1 中玻璃化转变区域放大后显示为图 2。无定形的*在受热时, 在106 到 121℃的温度范围里重结晶, 吸热为 14 kj.mol-1(61 j.g-1)。该样品在 189℃出现熔融峰, 显示为晶型i的熔点。熔融焓为 20 kj.mol-1(85 j.g-1)。与理论值相比, 实验所测得的熔融焓值较低, 即 20 kj.mol-1而不是 26 kj.mol-1, 可解释为卡马西平的不*重结晶或在一次加热中 205℃时的分解。
另一个样品, 晶型iii在封闭坩埚中加热到 200℃ (图 3) 。其第yi次加热的热力学行为和图 1 相同。熔点为 191℃, 熔融焓 24 kj.mol-1(102 j.g-1)。同时检测到液态在以 10 k min-1的速率降温时, 在 172℃自发重结晶, 结晶焓为 22 kj.mol-1(91j.g-1)。第二次加热没有发现进一步的重结晶现象或固-固转变, 仅在 190℃出现晶型i的熔融峰, 熔融焓 22 kj.mol-1(95j.g-1)。由于在第二次加热中发生玻璃化转变, 说明样品中含有少量无定形物质; 而且也没有观测到再次结晶现象, 这可以解释dsc曲线中较低的熔融焓值现象。根据熔点与熔融焓可得出以下结论: 样品加热熔融后, 在控制降温过程中, 只有晶型i重结晶。
第三个样品第yi次加热到 220℃, 得到了与前者相同的热力学行为。当以 10k min-1的速率从 220℃降温到 20℃时, 没有观测到重结晶现象。因此, 可以推断无定形物质的存在。第二次加热过程中出现玻璃态转变肯定了这一点 (图 4) 。然后, 出现了一个温度范围在 90℃到 130℃的放热重结晶过程。继续加热, 在 130℃至 250℃观测到三个吸热效应。前两个在 145℃与 179℃的吸热峰可以解释为准共熔结晶二元混合物的熔融。样品在第yi次加热后已经出现明显的分解, 在第二次加热中190℃以上出现的放热过程更清晰地表明了这一点。griesser与szelagiewicz等人在[2]中讨论了*的热稳定性。根据他们的论文, *在 165℃以上就已观测到分解现象。进一步的实验如: tg-ftir, tg-ms, x-ray光谱, ir和色谱分析等, 对*解释上述实验中的现象是十分必要的。
结论:
第yi次扫描与第二次扫描的 dsc 曲线可以表征晶型 iii 的热力学行为, 观测到固态相转变。要想深刻理解*多晶型的复杂性, 需要在 dsc 测量中选用恰当的实验条件与合适的样品。dsc 方法的使用已在实验部分的讨论中清晰阐明。晶型转变的吉布斯自由能函数只能通过仔细地测量熔点与熔融焓, 才能达到一定的准确度。另外, 考虑到高活性晶型(相对于稳定晶型而言) 的不稳定性, 以及高熔点有机物的化学不稳定性, 获得高准确度的热力学数据需要熟练的实验技术。
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图 1 所示的*晶型iii的第yi次加热过程显示该物质在 150~170℃的温度范围内有一个很宽的吸热过程, 热值为2.5 kj.mol-1(10.8 j.g-1)。样品在 191℃出现熔融峰, 相应熔融焓为 23 kj.mol-1(97 j.g-1)。第yi次扫描所得的熔融数据与文献值相比可得样品物质在加热过程中发生晶型转变, 变为晶型i。尽管熔融焓比文献值低很多, 但熔点揭示了两种晶体形态上的差别。下面会进一步解释低熔融焓值现象。
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