改变微反应器材质! 连续流工艺转化率从60%提升到99%！
改变微反应器材质，连续流工艺转化率从60%提升到99%！
康宁用“心做反应
研究背景
水合肼及其衍生物产品在许多工业应用中得到广泛的使用，如化学产品、医药产品、农化产品、水处理、照相及摄影产品等。
肼的衍生物可用作药品、杀虫剂和化学发泡剂等。要连续制备3-苯基-1h吡唑- 5-胺（化合物1），在传统间歇釜式条件下，一般通过将水合肼、腈化合物2和乙酸乙酯的混合物在乙醇中回流得到(方案1)。
美国抗癌药和孤儿药研制公司agios制药公司，2021年在opr&d杂志上报道了：高温下肼缩合反应的连续流工艺的研究。与传统的间歇工艺相比，该方法可以更安全、并可以更好的控制杂质。
研究中，作者发现微反应器材质对反应收率有着极大的影响。并且，溶剂选择对连续流工艺的成功至关重要。
方案1：合成1
图1.合成1基本方案
反应器材质及溶剂对反应的影响
1. 不锈钢 316/316l 管式反应器的连续流工艺探讨
如下图2所示，2的甲醇流与甲醇中的水合肼一起流入预热温度为150°c的316l ss管式反应器，经过20分钟反应后，进入降温单元再接后处理。结果反应混合物的过程控制（ipc）显示背压调节器（bpr）释放大量气体，转化率为60%。增加水合肼的停留时间或当量并不能提高转化率。
图2：不锈钢316/316l管式反应器连续流工艺流程图
经分析由于不锈钢 316/316l 管不适合在高温下处理水合肼溶液，因其钼含量高，会显着降低肼的分解温度。所以肼在高温下与不锈钢流动反应器不兼容。
2. 聚四氟乙烯泵头进料，pfa材质的盘管反应
研究者选择使用聚四氟乙烯作为水合肼的进料泵，反应器选用pfa材质的盘管对该工艺进行了研究。
图3： 合成1的连续流工艺
将化合物2的2-甲基四氢呋喃（2-methf）溶液和水合肼的乙醇溶液分别流过浸没在70°c水浴的管道。1-2 分钟的停留时间后，两股物料在三通混合器处混合，并流入放置在 140 °c的烘箱中的管道反应器（停留时间20-60 分钟）。然后经过冷却管道冷却后，通过背压阀（bpr）后从连续流反应器系统中流出，出料口设有过程控制样品（ipc）取样口。
在条件下，使用了 1.4 当量的水合肼，停留时间30 分钟，在两次 100g 规模运行，得到 >99% 的lc 纯度和几乎99%的lc收率。
3. 溶剂对反应的影响
在实验中研究者发现起始化合物2在 meoh 中不稳定，在环境温度下保持溶液3天后，明显形成类聚合物沉淀和新杂志的产生，纯度从 99.9% 降低到 98%。
一方面该不溶性沉淀物不溶于大多数有机溶剂，可能导致泵头故障和流动系统堵塞。另一方面新杂质的产生，这可能会影响所生产的1的质量。这促使研究者寻找替代溶剂系统。
首先通过检查溶液外观和纯度随时间的变化来评估2在10 种以上的 ii 类和 iii 类溶剂中的稳定性。初步筛选鉴定出 mtbe、1,4-二恶烷和 2-methf，在 25 °c 下搅拌 15-120 小时后，观察到外观和纯度几乎没有变化。
表1：溶剂筛选
然后评估了1和2在每种溶剂中的溶解度。如表1所示，原料2在1,4-二恶烷和2-methf中表现出良好的溶解性。然而，mtbe 至少需要 20v才能溶解2（条目 1），并且在工艺效率方面并不理想。已知 1,4-二恶烷（条目 2）具有致癌性，2- methf似乎是前途的溶剂，然而，它与水合肼不混溶，这可能导致管式反应器内的传质效率低下。
为了解决这个问题，引入etoh 作为共溶剂溶解水合肼并使肼溶液与2的2-methf 溶液混溶。此外，1 和 2 在 2-methf/etoh 混合物中都显示出良好的溶解性（v/v= 5:1，条目 4）。
在条件下，使用了 1.4 当量的水合肼，停留时间30 分钟，在两次 100g 规模运行，得到 >99% 的lc 纯度和几乎99%的lc收率。
4. 工艺的可扩展性和稳定性研究
为了评估该工艺的可扩展性和稳定性，在之前的基础上进行了 3 公斤规模的测试运行。见下图，包括1的连续流合成、分批后处理和结晶的总体工艺图。
图4. 工艺可扩展性和稳定性测试-3kg示范运行工艺流程图
如图4所示。将起始材料2（3.1 kg）溶解在2-甲基四氢呋喃（31 l）中。水合肼（1.5 kg，65 wt%）溶解于乙醇（6.2 l）中。化合物2的2-甲基四氢呋喃溶液和水合肼的etoh溶液的流速分别设置为83ml/min和20ml/min。
两股物料通过浸入70°c水中的预热管道，进行预热。然后，两股物料进入温度为140°c的烘箱内的管道反应器内。从烘箱流出的反应混合物经过后冷却回路，然后经过bpr（压力设定140 psi），然后在氮气保护下收集反应混合液。
该连续流系统连续稳定运行6小时后，收集到了37.74 kg反应混合物。该工艺在整个生产过程中，没间隔30分钟取一个样品进行分析，所得混合也中化合物1的含量均为>99%。所收集混合液，分2批进行后处理和结晶后，以87%的收率获得3kg灰白色固体1。分离出的固体纯度 > 99.5%，残留肼仅有 5-10 ppm，符合生产要求。
结果与讨论
作者开发了一种用于肼缩合反应的连续制造工艺，以生产高质量的医药中间体1
在研究中发现反应器材质及进料泵的材质对反应的稳定性和收率有着极大的影响；
作者对溶剂体系进行了研究，确定溶剂为 2-methf/etoh 混合物（v/v= 5:1）；
与原始工艺相比，连续流工艺更安全、更实用；
连续制造过程易于实现放大，生产运行稳定，产品合格。
reference: org. process res. dev. 2021, 25, 199−205
编
者
语
连续流工艺开发过程中，反应介质与反应器材质有可能发生反应，或者有着严重的腐蚀。对于连续流工艺开发，有时反应器材质的选择是工艺成功的因素之一。
目前常用的反应器材质有碳化硅、玻璃和金属等。康宁反应器选用了康宁特种玻璃和高化学稳定性的康宁unigrain™ 碳化硅 （sic）材质。康宁反应器具有优秀的抗腐蚀、耐高温高压（-60-200℃，18个大气压），适用于多种化学反应。康宁玻璃反应器可视化的特点，适用于需要光化学反应。
连续流工艺开发，溶剂的选择非常重要。一个看似无法进行连续流操作的工艺，通过溶剂的选择可以使反应顺利进行，并取得非常好的结果，这对未来多步反应的全连续过程至关重要。
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研究中，作者发现微反应器材质对反应收率有着极大的影响。并且，溶剂选择对连续流工艺的成功至关重要。
方案1：合成1
图1.合成1基本方案
反应器材质及溶剂对反应的影响
1. 不锈钢 316/316l 管式反应器的连续流工艺探讨
如下图2所示，2的甲醇流与甲醇中的水合肼一起流入预热温度为150°c的316l ss管式反应器，经过20分钟反应后，进入降温单元再接后处理。结果反应混合物的过程控制（ipc）显示背压调节器（bpr）释放大量气体，转化率为60%。增加水合肼的停留时间或当量并不能提高转化率。
图2：不锈钢316/316l管式反应器连续流工艺流程图
经分析由于不锈钢 316/316l 管不适合在高温下处理水合肼溶液，因其钼含量高，会显着降低肼的分解温度。所以肼在高温下与不锈钢流动反应器不兼容。
2. 聚四氟乙烯泵头进料，pfa材质的盘管反应
研究者选择使用聚四氟乙烯作为水合肼的进料泵，反应器选用pfa材质的盘管对该工艺进行了研究。
图3： 合成1的连续流工艺
将化合物2的2-甲基四氢呋喃（2-methf）溶液和水合肼的乙醇溶液分别流过浸没在70°c水浴的管道。1-2 分钟的停留时间后，两股物料在三通混合器处混合，并流入放置在 140 °c的烘箱中的管道反应器（停留时间20-60 分钟）。然后经过冷却管道冷却后，通过背压阀（bpr）后从连续流反应器系统中流出，出料口设有过程控制样品（ipc）取样口。
在条件下，使用了 1.4 当量的水合肼，停留时间30 分钟，在两次 100g 规模运行，得到 >99% 的lc 纯度和几乎99%的lc收率。
3. 溶剂对反应的影响
在实验中研究者发现起始化合物2在 meoh 中不稳定，在环境温度下保持溶液3天后，明显形成类聚合物沉淀和新杂志的产生，纯度从 99.9% 降低到 98%。
一方面该不溶性沉淀物不溶于大多数有机溶剂，可能导致泵头故障和流动系统堵塞。另一方面新杂质的产生，这可能会影响所生产的1的质量。这促使研究者寻找替代溶剂系统。
首先通过检查溶液外观和纯度随时间的变化来评估2在10 种以上的 ii 类和 iii 类溶剂中的稳定性。初步筛选鉴定出 mtbe、1,4-二恶烷和 2-methf，在 25 °c 下搅拌 15-120 小时后，观察到外观和纯度几乎没有变化。
表1：溶剂筛选
然后评估了1和2在每种溶剂中的溶解度。如表1所示，原料2在1,4-二恶烷和2-methf中表现出良好的溶解性。然而，mtbe 至少需要 20v才能溶解2（条目 1），并且在工艺效率方面并不理想。已知 1,4-二恶烷（条目 2）具有致癌性，2- methf似乎是前途的溶剂，然而，它与水合肼不混溶，这可能导致管式反应器内的传质效率低下。
为了解决这个问题，引入etoh 作为共溶剂溶解水合肼并使肼溶液与2的2-methf 溶液混溶。此外，1 和 2 在 2-methf/etoh 混合物中都显示出良好的溶解性（v/v= 5:1，条目 4）。
在条件下，使用了 1.4 当量的水合肼，停留时间30 分钟，在两次 100g 规模运行，得到 >99% 的lc 纯度和几乎99%的lc收率。
4. 工艺的可扩展性和稳定性研究
为了评估该工艺的可扩展性和稳定性，在之前的基础上进行了 3 公斤规模的测试运行。见下图，包括1的连续流合成、分批后处理和结晶的总体工艺图。
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该连续流系统连续稳定运行6小时后，收集到了37.74 kg反应混合物。该工艺在整个生产过程中，没间隔30分钟取一个样品进行分析，所得混合也中化合物1的含量均为>99%。所收集混合液，分2批进行后处理和结晶后，以87%的收率获得3kg灰白色固体1。分离出的固体纯度 > 99.5%，残留肼仅有 5-10 ppm，符合生产要求。
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作者对溶剂体系进行了研究，确定溶剂为 2-methf/etoh 混合物（v/v= 5:1）；
与原始工艺相比，连续流工艺更安全、更实用；
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编
者
语
连续流工艺开发过程中，反应介质与反应器材质有可能发生反应，或者有着严重的腐蚀。对于连续流工艺开发，有时反应器材质的选择是工艺成功的因素之一。
目前常用的反应器材质有碳化硅、玻璃和金属等。康宁反应器选用了康宁特种玻璃和高化学稳定性的康宁unigrain™ 碳化硅 （sic）材质。康宁反应器具有优秀的抗腐蚀、耐高温高压（-60-200℃，18个大气压），适用于多种化学反应。康宁玻璃反应器可视化的特点，适用于需要光化学反应。
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