Nature：利用CRISPR终于弄清楚了一种特别的免疫细胞是如何识别并摧毁肿瘤的
摘要：在《自然》杂志发表的一项研究中，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的研究人员已经确定了γ-δt细胞识别癌细胞的条件。
γ-δt细胞是免疫系统中的一种特殊类型的细胞，在识别和杀死癌细胞方面非常有效。肿瘤中这些t细胞水平较高的癌症患者往往比那些水平较低的患者情况要好。但科学家们一直在努力弄清楚γ-δt细胞是如何识别癌细胞的，以及新的癌症疗法如何能够利用这些强大的免疫细胞。
现在，gladstone研究所和加州大学旧金山分校的研究人员已经确定了γ-δt细胞识别癌细胞的条件。这项研究发表在《自然》杂志上。
图1 研究人员已经确定了γ-δt细胞识别癌细胞的条件
gladstone-ucsf基因组免疫学研究所所长、这项新研究的通讯作者alex marson博士说：“我们利用crispr基因组编辑的力量来获得基本的见解，从根本上了解了是什么能够让癌细胞被γ-δt细胞识别，这样它们就可以被消灭，我们的工作为思考这一途径最终如何成为未来免疫疗法的目标打开了大门。”
芝加哥大学生物化学和分子生物物理学教授erin j. adams博士与marson合作进行了这项研究，他补充说:“这项研究让我们对癌细胞内部运作的因素有了关键的了解，这些因素可以触发γ-δt细胞的识别和破坏，γ-δt细胞是免疫系统中更有效的杀手之一。”
未被充分研究的细胞类型
t细胞是一种白细胞，负责识别体内的问题——从入侵的病毒或细菌到基因突变的癌细胞。有数十亿的t细胞在你的身体里巡逻，它们的表面有一种叫做t细胞受体的蛋白质，它能识别目标细胞上的分子。目前正在研究的许多实验性癌症治疗方法都试图重新设计t细胞受体，以便t细胞能够更好地靶向肿瘤。
先前的研究表明，t细胞的一个子集，被称为γ-δt细胞，特别擅长发现身体不同部位的癌细胞。但是，在分子水平上，γ-δt细胞识别和清除癌细胞所需的条件尚不清楚，这使得科学家很难设想促进这一过程的方法。
“我们知道γ-δt细胞以一种与传统t细胞非常不同的方式识别它们的靶细胞，但该领域的研究人员在弄清γ-δt细胞是如何识别癌细胞方面遇到了一些麻烦，”格莱斯顿大学博士后学者、该研究的第一作者murad mamedov博士说。
在最新研究中，研究人员使用crispr技术破坏了淋巴瘤细胞中的数千个基因，并系统地测试了哪些基因破坏会影响γ-δt细胞是否杀死癌细胞。他们证实，γ-δt细胞识别了一种叫做嗜乳脂蛋白 (butyrophilins) 的分子复合物，而这种复合物之前被证明是γ-δt细胞的靶标。但是这些分子存在于许多人体细胞的表面——无论是健康的还是患病的。
“在这种情况下，事实证明仅仅知道γ-δt细胞识别什么是不够的，我们需要知道嗜乳脂蛋白是如何被调节的，以及是什么使它们在某些癌细胞中有所不同。”
为此，研究小组证实了另一个先前发现的事实，即过度活跃的胆固醇生成——许多快速分裂的癌细胞的共同特征——导致嗜乳脂蛋白复合物的激活，使其接近γ-δt细胞。
图2 甲羟戊酸途径效应、共培养筛选一致性和基因集富集分析（gsea）
应激信号
当他们更仔细地观察crispr筛选的结果时，研究人员发现，导致癌细胞细胞应激和能量消耗的基因缺失使这些细胞更有可能被γ-δt细胞杀死，并且还增加了癌细胞表面的嗜乳脂蛋白分子的数量。
利用这一见解，他们表明，当癌症患者的肿瘤细胞用一种模仿细胞应激反应的药物治疗时，这些肿瘤细胞更容易被γ-δt细胞识别，因为它们增加了嗜乳脂蛋白，因此被更有效地杀死。
“在健康细胞中，嗜乳脂蛋白对γ-δt细胞是不可见的，因此t细胞不会开始杀死它们，但当癌症中的应激途径增加，嗜乳脂蛋白被激活时，这些分子变得更加丰富，并成为γ-δt细胞的目标。”
虽然新的结果主要揭示了γ-δt细胞如何工作以及它们如何进化的基本生物学原理，但它们也表明，控制患者癌细胞表面的嗜乳脂蛋白丰度的疗法可以使γ-δt细胞更有效地对抗癌症。
“要设计出能够促进γ-δt细胞清除癌症的药物，还有很多工作要做，但是这个团队的发现让我们更接近了一步，让我们对γ-δt细胞如何识别癌症目标有了基本的了解。”
“这种惊人的合作，将基础和临床转化研究人员联系起来，将使科学家和医生不仅能够更好地选择使用g9d2t细胞受体进行免疫治疗的患者，而且还可以设计新的化合物来增强这些受体的活性，” jürgen kuball博士说，他是该研究的作者之一，也是血液学教授和乌得勒支大学医学中心血液学系主任。
这项工作得到了癌症研究所、人类免疫组计划、英国国家癌症研究所的支持。迈克尔森医学研究基金会、美国国立卫生研究院(r01hg008140、t32gm007281、5r25hl121037、r01ai155984)、美国国家科学基金会(2038436)、安斯泰来代谢紊乱研究基金会、chugai创新药物发现科学基金会、mochida医学和药物研究纪念基金会、gladstone的pumas项目、oncodes - pact、荷兰癌症协会(kwf 11393、12586、13043)、癌症联盟、创新基因组学研究所、西蒙斯基金会和帕克癌症免疫治疗研究所。
[1] crispr screens decode cancer cell pathways that trigger γδ t cell detection.
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γ-δt细胞是免疫系统中的一种特殊类型的细胞，在识别和杀死癌细胞方面非常有效。肿瘤中这些t细胞水平较高的癌症患者往往比那些水平较低的患者情况要好。但科学家们一直在努力弄清楚γ-δt细胞是如何识别癌细胞的，以及新的癌症疗法如何能够利用这些强大的免疫细胞。
现在，gladstone研究所和加州大学旧金山分校的研究人员已经确定了γ-δt细胞识别癌细胞的条件。这项研究发表在《自然》杂志上。
图1 研究人员已经确定了γ-δt细胞识别癌细胞的条件
gladstone-ucsf基因组免疫学研究所所长、这项新研究的通讯作者alex marson博士说：“我们利用crispr基因组编辑的力量来获得基本的见解，从根本上了解了是什么能够让癌细胞被γ-δt细胞识别，这样它们就可以被消灭，我们的工作为思考这一途径最终如何成为未来免疫疗法的目标打开了大门。”
芝加哥大学生物化学和分子生物物理学教授erin j. adams博士与marson合作进行了这项研究，他补充说:“这项研究让我们对癌细胞内部运作的因素有了关键的了解，这些因素可以触发γ-δt细胞的识别和破坏，γ-δt细胞是免疫系统中更有效的杀手之一。”
未被充分研究的细胞类型
t细胞是一种白细胞，负责识别体内的问题——从入侵的病毒或细菌到基因突变的癌细胞。有数十亿的t细胞在你的身体里巡逻，它们的表面有一种叫做t细胞受体的蛋白质，它能识别目标细胞上的分子。目前正在研究的许多实验性癌症治疗方法都试图重新设计t细胞受体，以便t细胞能够更好地靶向肿瘤。
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“我们知道γ-δt细胞以一种与传统t细胞非常不同的方式识别它们的靶细胞，但该领域的研究人员在弄清γ-δt细胞是如何识别癌细胞方面遇到了一些麻烦，”格莱斯顿大学博士后学者、该研究的第一作者murad mamedov博士说。
在最新研究中，研究人员使用crispr技术破坏了淋巴瘤细胞中的数千个基因，并系统地测试了哪些基因破坏会影响γ-δt细胞是否杀死癌细胞。他们证实，γ-δt细胞识别了一种叫做嗜乳脂蛋白 (butyrophilins) 的分子复合物，而这种复合物之前被证明是γ-δt细胞的靶标。但是这些分子存在于许多人体细胞的表面——无论是健康的还是患病的。
“在这种情况下，事实证明仅仅知道γ-δt细胞识别什么是不够的，我们需要知道嗜乳脂蛋白是如何被调节的，以及是什么使它们在某些癌细胞中有所不同。”
为此，研究小组证实了另一个先前发现的事实，即过度活跃的胆固醇生成——许多快速分裂的癌细胞的共同特征——导致嗜乳脂蛋白复合物的激活，使其接近γ-δt细胞。
图2 甲羟戊酸途径效应、共培养筛选一致性和基因集富集分析（gsea）
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当他们更仔细地观察crispr筛选的结果时，研究人员发现，导致癌细胞细胞应激和能量消耗的基因缺失使这些细胞更有可能被γ-δt细胞杀死，并且还增加了癌细胞表面的嗜乳脂蛋白分子的数量。
利用这一见解，他们表明，当癌症患者的肿瘤细胞用一种模仿细胞应激反应的药物治疗时，这些肿瘤细胞更容易被γ-δt细胞识别，因为它们增加了嗜乳脂蛋白，因此被更有效地杀死。
“在健康细胞中，嗜乳脂蛋白对γ-δt细胞是不可见的，因此t细胞不会开始杀死它们，但当癌症中的应激途径增加，嗜乳脂蛋白被激活时，这些分子变得更加丰富，并成为γ-δt细胞的目标。”
虽然新的结果主要揭示了γ-δt细胞如何工作以及它们如何进化的基本生物学原理，但它们也表明，控制患者癌细胞表面的嗜乳脂蛋白丰度的疗法可以使γ-δt细胞更有效地对抗癌症。
“要设计出能够促进γ-δt细胞清除癌症的药物，还有很多工作要做，但是这个团队的发现让我们更接近了一步，让我们对γ-δt细胞如何识别癌症目标有了基本的了解。”
“这种惊人的合作，将基础和临床转化研究人员联系起来，将使科学家和医生不仅能够更好地选择使用g9d2t细胞受体进行免疫治疗的患者，而且还可以设计新的化合物来增强这些受体的活性，” jürgen kuball博士说，他是该研究的作者之一，也是血液学教授和乌得勒支大学医学中心血液学系主任。
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