铁螯合半导体低聚纳米粒子进行NIR-II成像增强化学动力学光热联合治疗效果
本文要点：化学动力疗法（cdt）因其对肿瘤的高特异性和低副作用而受到越来越多的关注。然而，肿瘤细胞内反应性氧化物种（ros）的浓度较低限制了cdt的有效性。在本研究中，我们使用双氢青 蒿素（dha）来增强cdt的效果，并结合光热疗法（ptt）以进一步提高抗癌效果。本研究为开发一种近红外二区荧光成像引导增强的化学动力学/光热联合治疗纳米平台提供了高效途径。
dha@fepsod是通过将dha加载到铁螯合的近红外二区荧光半导体寡聚物（so）纳米颗粒（fepsod）中制备的，fepsod是通过将铁离子（fe3+）与聚乙二醇（peg）和多巴胺接枝的so（psod）螯合而成。psod上的peg链稳定了交联的纳米颗粒，并使其具有水溶性，而多巴胺部分螯合fe3+以形成纳米颗粒（如图1(a)所示）。在循环过程中，dha@fepsod可以通过被动靶向在肿瘤部位积聚。肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽（gsh）进一步将fe3+还原为fe2+，催化h2o2的分解产生·oh进行cdt。另一方面，fe2+可能将从纳米颗粒释放的dha转化为dha自由基以增强cdt的效果。在808纳米激光照射下，dha@fepsod不仅可以发射用于肿瘤成像的近红外二区荧光信号，还可以产生用于ptt的热量。dha@fepsod引发的cdt和ptt最终导致癌细胞凋亡（如图1(b)所示）。因此，dha@fepsod是一种对肿瘤微环境响应的纳米治疗诊断学，提供了高效的近红外二区荧光成像引导增强的化学动力学/光热联合治疗。
图1. (a) dha@fepsod制备过程(b) dha@fepsod介导的化学动力学/光热联合治疗在癌细胞内过程
fe3+螯合纳米颗粒fepsod是通过简单地将fecl3加入psod溶液制备而成的。由于fe3+可以与邻苯二酚配位，psod可能会交联成纳米颗粒。动态光散射（dls）结果显示，fepsod的流体动力学尺寸分布主要在180-185纳米范围内（图2(a)）。随后，dha通过纳米沉淀法装载到fepsod中。装载后，流体动力学尺寸分布主要在240-245纳米范围内（图2(b)），平均尺寸计算为241.4纳米，明显高于fepsod的尺寸（182.1纳米），表明成功装载了dha。在透射电子显微镜（tem）图像中观察到大部分dha@fepsod呈球形形态（图2(c)）。与dls结果相比，tem图像测得的尺寸较小，这可能归因于干燥状态下纳米颗粒的收缩。随着ph值的降低，dha@fepsod的尺寸逐渐减小，在ph 5.3时尺寸降至192.1纳米（图2(d)）。这种现象可能归因于邻苯二酚的质子化，导致fe3+释放和纳米颗粒解离。dha@fepsod的zeta电位随着ph值的增加而增加（图2(e)）。
图2. 纳米颗粒的表征
对于fepsod和dha@fepsod，它们的吸收光谱几乎与psod相同，而荧光强度比psod要弱（图3(a)）。这种现象可能归因于fepsod和dha@fepsod中so主干的聚集。然而，无论是fepsod还是dha@fepsod的荧光发射波长都长于1000纳米，表明它们具有近红外二区荧光成像的能力（图3(b)）。在808纳米激光照射下，随着样品浓度的增加，fepsod和dha@fepsod的max光热温度逐渐增加（图3(c)）。在gsh处理下，利用1,10-邻菲啰啉作为指示剂确定了fe2+的生成。对于经过1,10-邻菲啰啉孵育的fepsod和dha@fepsod，500纳米处的吸收随着gsh浓度的增加急剧增加（图3(d)）。对于fepsod和dha@fepsod，tmb在650和900纳米处的吸收逐渐增加（图3(e)）。1,4-二羧基苯在420纳米处荧光强度的增强进一步证明了这两种纳米颗粒在h2o2和gsh作用下产生羟基自由基的能力（图3(f)）。
图3. 纳米颗粒的光学特性
将掺有fitc的dha@fepsod与4t1细胞共孵育12小时后，在细胞质中明显观察到绿色荧光，表明dha@fepsod可能被内吞入4t1细胞（图4(a)）。随后进行了流式细胞仪分析以量化摄取水平。随着孵育时间的延长，细胞内摄取水平逐渐增加，显示出dha@fepsod的摄取与时间相关（图4(b)）。在相同浓度下，dha@fepsod的细胞存活率降至52.5%（图4(c)）。这些结果表明dha可以显著提高fepsod的化学动力治疗效果。在808纳米激光照射下，fepsod和dha@fepsod均显示出改善的抗癌效果，它们的ic50值分别为244.3毫克/毫升和62.1毫克/毫升（图4(d)）。通过dha@fepsod的孵育，在4t1细胞内观察到了强烈的绿色荧光，而未经处理的情况下几乎没有检测到荧光（图4(e)）。
图4. 细胞研究
在静脉注射dha@fepsod之前，几乎没有从小鼠中检测到信号，表明近红外二区荧光成像具有很低的背景信号（图5(a)）。肿瘤内的荧光强度在 t = 36 小时时达到max值，此时的强度比注射前高出14.3倍（图5(b)）。肿瘤显示出强烈的近红外二区荧光信号，其强度仅次于肝脏但远高于脾脏和肺部（图5(c)和(d)）。
图5. 体内肿瘤成像
对于接受pbs注射的小鼠，在10分钟的激光照射下，肿瘤温度max只能达到约35℃。相比之下，接受fepsod和dha@fepsod注射的小鼠，温度都超过了50℃，显示出它们在体内具有良好的光热效应（如图6(a)和(b)所示）。值得注意的是，在整个实验过程中，dha@fepsod + 激光能够抑制肿瘤的生长，表明了由dha@fepsod介导的化学动力学/光热联合治疗具有优越的抗癌效果（如图6(c)所示）。对于所有的实验组，小鼠的体重在治疗过程中保持稳定，表明所有的治疗对小鼠没有明显的副作用（如图6(d)所示）。结果显示，来自pbs组和pbs + 激光组的几乎所有肿瘤细胞都保留了其增殖能力（如图6(e)和(f)所示）。
图6. 体内抗癌研究
总的来说，我们设计并制备了一种用于增强化学动力学/光热联合治疗的半导体寡聚物纳米颗粒（dha@fepsod）。dha@fepsod通过将dha加载到铁螯合的半导体寡聚物fepsod中制备而成，后者是通过将fe3+离子与多巴胺接枝的半导体寡聚物psod螯合而成。dha@fepsod显示出强烈的近红外吸收和超过1000纳米的近红外二区荧光发射。在808纳米激光照射下，dha@fepsod的光热温度可以达到68.4℃。在谷胱甘肽（gsh）存在的情况下，dha@fepsod可以催化h2o2分解为羟基自由基，这样的过程也可以在4t1细胞内触发。在激光照射下，dha@fepsod可以有效杀死4t1细胞，ic50值为62.1 mg /ml。体内成像研究显示，dha@fepsod具有良好的肿瘤靶向能力，并且可以通过其近红外二区荧光信号照亮肿瘤。由于良好的肿瘤滞留能力，dha@fepsod在808纳米激光照射下表现出优异的体内抗癌效果，肿瘤生长可以得到抑制。
因此，本研究为开发一种成像引导的基于化学动力学疗法的联合治疗纳米系统提供了一种途径。为了提高化学动力学疗法的效果，可以选择铜而不是铁与半导体低聚物形成类似的络合物进行联合治疗。除了psod，还可以使用其他半导体寡聚物赋予形成的络合物多功能性，如光动力疗法和免疫疗法等。
参考文献
diao, s.; shi, w.; liu, y.; liang, t.; xu, z.; zhou, w.; xie, c.; fan, q., iron-chelated semiconducting oligomer nanoparticles for nir-ii fluorescenceimaging-guided enhanced chemodynamic/photothermal combination therapy. journal of materials chemistry b 2023, 11 (38), 9290-9299.
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荧光寿命 -分辨率优于5us
高速采集 -速度优于1000fps（帧每秒）
多模态系统 -可扩展x射线辐照、荧光寿命、一区荧光成像、原位成像光谱，ct等
显微镜 -近红外二区高分辨显微系统，兼容成像型光谱仪
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恒光智影
上海恒光智影医疗科技有限公司，被评为上海市“科技创新行动计划”科学仪器领域立项单位。
恒光智影，致力于为生物医学、临床前和临床应用等相关领域的研究提供一体化的成像解决方案。
与基于可见光/近红外一区的传统荧光成像技术相比，我们的技术侧重于近红外二区范围并整合ct, x-ray，超声，光声成像技术。
可为肿瘤药理、神经药理、心血管药理、大分子药代动力学等一系列学科的科研人员提供清晰的成像效果，为用户提供前沿的生物医药与科学仪器服务。
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大家都看看建筑材料燃烧热值试验仪都能测试什么建材
离子交换柱分类有哪些
电解法是怎么实现工业废水*的呢？
所有人都在亏，唯独这家船公司去年赚了1.26亿欧元
德国LENZE变频器，伦茨价格低
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单效浓缩器的结构与原理
物流成本管理的途径有哪些？
腹腔穿刺模拟人——医学教育的未来
豆腐皮加工污水处理一体化设备
dha@fepsod是通过将dha加载到铁螯合的近红外二区荧光半导体寡聚物（so）纳米颗粒（fepsod）中制备的，fepsod是通过将铁离子（fe3+）与聚乙二醇（peg）和多巴胺接枝的so（psod）螯合而成。psod上的peg链稳定了交联的纳米颗粒，并使其具有水溶性，而多巴胺部分螯合fe3+以形成纳米颗粒（如图1(a)所示）。在循环过程中，dha@fepsod可以通过被动靶向在肿瘤部位积聚。肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽（gsh）进一步将fe3+还原为fe2+，催化h2o2的分解产生·oh进行cdt。另一方面，fe2+可能将从纳米颗粒释放的dha转化为dha自由基以增强cdt的效果。在808纳米激光照射下，dha@fepsod不仅可以发射用于肿瘤成像的近红外二区荧光信号，还可以产生用于ptt的热量。dha@fepsod引发的cdt和ptt最终导致癌细胞凋亡（如图1(b)所示）。因此，dha@fepsod是一种对肿瘤微环境响应的纳米治疗诊断学，提供了高效的近红外二区荧光成像引导增强的化学动力学/光热联合治疗。
图1. (a) dha@fepsod制备过程(b) dha@fepsod介导的化学动力学/光热联合治疗在癌细胞内过程
fe3+螯合纳米颗粒fepsod是通过简单地将fecl3加入psod溶液制备而成的。由于fe3+可以与邻苯二酚配位，psod可能会交联成纳米颗粒。动态光散射（dls）结果显示，fepsod的流体动力学尺寸分布主要在180-185纳米范围内（图2(a)）。随后，dha通过纳米沉淀法装载到fepsod中。装载后，流体动力学尺寸分布主要在240-245纳米范围内（图2(b)），平均尺寸计算为241.4纳米，明显高于fepsod的尺寸（182.1纳米），表明成功装载了dha。在透射电子显微镜（tem）图像中观察到大部分dha@fepsod呈球形形态（图2(c)）。与dls结果相比，tem图像测得的尺寸较小，这可能归因于干燥状态下纳米颗粒的收缩。随着ph值的降低，dha@fepsod的尺寸逐渐减小，在ph 5.3时尺寸降至192.1纳米（图2(d)）。这种现象可能归因于邻苯二酚的质子化，导致fe3+释放和纳米颗粒解离。dha@fepsod的zeta电位随着ph值的增加而增加（图2(e)）。
图2. 纳米颗粒的表征
对于fepsod和dha@fepsod，它们的吸收光谱几乎与psod相同，而荧光强度比psod要弱（图3(a)）。这种现象可能归因于fepsod和dha@fepsod中so主干的聚集。然而，无论是fepsod还是dha@fepsod的荧光发射波长都长于1000纳米，表明它们具有近红外二区荧光成像的能力（图3(b)）。在808纳米激光照射下，随着样品浓度的增加，fepsod和dha@fepsod的max光热温度逐渐增加（图3(c)）。在gsh处理下，利用1,10-邻菲啰啉作为指示剂确定了fe2+的生成。对于经过1,10-邻菲啰啉孵育的fepsod和dha@fepsod，500纳米处的吸收随着gsh浓度的增加急剧增加（图3(d)）。对于fepsod和dha@fepsod，tmb在650和900纳米处的吸收逐渐增加（图3(e)）。1,4-二羧基苯在420纳米处荧光强度的增强进一步证明了这两种纳米颗粒在h2o2和gsh作用下产生羟基自由基的能力（图3(f)）。
图3. 纳米颗粒的光学特性
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图4. 细胞研究
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图5. 体内肿瘤成像
对于接受pbs注射的小鼠，在10分钟的激光照射下，肿瘤温度max只能达到约35℃。相比之下，接受fepsod和dha@fepsod注射的小鼠，温度都超过了50℃，显示出它们在体内具有良好的光热效应（如图6(a)和(b)所示）。值得注意的是，在整个实验过程中，dha@fepsod + 激光能够抑制肿瘤的生长，表明了由dha@fepsod介导的化学动力学/光热联合治疗具有优越的抗癌效果（如图6(c)所示）。对于所有的实验组，小鼠的体重在治疗过程中保持稳定，表明所有的治疗对小鼠没有明显的副作用（如图6(d)所示）。结果显示，来自pbs组和pbs + 激光组的几乎所有肿瘤细胞都保留了其增殖能力（如图6(e)和(f)所示）。
图6. 体内抗癌研究
总的来说，我们设计并制备了一种用于增强化学动力学/光热联合治疗的半导体寡聚物纳米颗粒（dha@fepsod）。dha@fepsod通过将dha加载到铁螯合的半导体寡聚物fepsod中制备而成，后者是通过将fe3+离子与多巴胺接枝的半导体寡聚物psod螯合而成。dha@fepsod显示出强烈的近红外吸收和超过1000纳米的近红外二区荧光发射。在808纳米激光照射下，dha@fepsod的光热温度可以达到68.4℃。在谷胱甘肽（gsh）存在的情况下，dha@fepsod可以催化h2o2分解为羟基自由基，这样的过程也可以在4t1细胞内触发。在激光照射下，dha@fepsod可以有效杀死4t1细胞，ic50值为62.1 mg /ml。体内成像研究显示，dha@fepsod具有良好的肿瘤靶向能力，并且可以通过其近红外二区荧光信号照亮肿瘤。由于良好的肿瘤滞留能力，dha@fepsod在808纳米激光照射下表现出优异的体内抗癌效果，肿瘤生长可以得到抑制。
因此，本研究为开发一种成像引导的基于化学动力学疗法的联合治疗纳米系统提供了一种途径。为了提高化学动力学疗法的效果，可以选择铜而不是铁与半导体低聚物形成类似的络合物进行联合治疗。除了psod，还可以使用其他半导体寡聚物赋予形成的络合物多功能性，如光动力疗法和免疫疗法等。
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