微生物发酵制药工艺流程及过程介绍
微生物发酵制药工艺流程及过程介绍
微生物发酵制药是指利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵，代谢合成药物，然后从中分离提取、精制纯化，获得药品的过程，如发酵，红毒素发酵等。下面以发酵为例进行说明。
1.发酵生产菌株
初由弗莱明分离的点青毒，只能产生2uml-1的。目前用于生产的高产菌株，大都由菌株wisq176（种产黄青霉）经不同改良途径得到。20世纪70年代前，育种采用诱变和随机筛选方法。后来，由于原生质体融合技术、基因克隆技术等现代育种技术的应用，工业发酵生产水平已达85000u-ml-1以上。生产菌株般在真空冷冻干燥状态下保存其分生孢子，也可以用甘油或乳糖溶剂作悬浮剂，在-70℃冰箱或液氮中保存孢子悬浮液和营养菌丝体。
2.发酵生产培养基
碳源：目前普遍采用淀粉经酶水解的葡萄糖糖化液进行流加。氨源：可选用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉或新质粉，并补加无机氮源。
前体：或，由于它们对青霉菌有定毒性，故次加入量不能大于0.1%，并采用多次加入方式。
无机盐：包括硫、磷、钙、镁、钾等盐类，铁离子对青霉菌有毒害作用，般应将发酵液中铁含量严格控制在30ugml-1。
3.发酵工艺
种子制备：种子制备阶段以生产丰富的孢子（斜面和大米孢子培养）或大量健壮的菌丝体（种子罐）为目的。为达到这目的，在培养基中加人比较丰富的容易代谢的碳源（如葡萄糖或蔗糖）、氮源（如玉米浆）、缓冲ph的碳酸钙以及生长所必需的无机盐，并保持适生长温度（25~26℃）和充分通气、搅拌。在适生长条件下，到达对数生长期时菌体量的倍增时间约为6~7h。在工业生产中，应严格控制种子制备的培养条件及原材料质量，以保持种子质量的稳定性。
发酵培养：影响发酵产率的因素有环境因素（如ph值、温度、溶解氧饱和度、碳氮组分含量等）和生理变量因素（包括菌丝浓度、菌丝生长速率、菌丝形态等），对它们都要进行严格控制。发酵中ph值般控制在6.4~6.6，发酵温度前期25~26℃，后期23℃，以减少后期发酵液中的降解破坏。
此外，还要求发酵液中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30%，通气量般为1：0.8m3-（m3min）-1（单位培养液体积在单位时间内通入的空气量）。发酵液的后处理：过滤采用鼓式真空过滤器，过滤前加入乳化剂并降温。
提炼用溶媒萃取法。将发酵滤液酸化至ph2，加1/3体积的醋酸丁酯（简称ba），混合后以碟片式离心机分离，得次ba提取液。然后以1.3%~1.9%的nahco3在ph6.8~7.0的条件下将从ba中提取到缓冲液中。再调ph至2.0，将从缓冲液再次转入ba中，方法同上，得二次ba提取液。脱色是在二次ba提取液中加活性炭150~300g/10亿单位，脱色，过滤。
结晶用丁醇共沸结晶法。将二次ba提取液以0.5mol-l-1naoh萃取，调ph至6.4~688，得钠盐水浓缩液；加3~4倍体积的丁醇，在16~26℃、0.67~1.3kpa下蒸馏，将水与丁醇共沸物蒸出，并随时补加丁醇；当浓缩到原来水浓缩液体积，蒸出馏分中含水达2%~4%时，即停止蒸馏；钠盐结晶析出，过滤，将晶体洗涤后进行干燥，制得成品。
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1.发酵生产菌株
初由弗莱明分离的点青毒，只能产生2uml-1的。目前用于生产的高产菌株，大都由菌株wisq176（种产黄青霉）经不同改良途径得到。20世纪70年代前，育种采用诱变和随机筛选方法。后来，由于原生质体融合技术、基因克隆技术等现代育种技术的应用，工业发酵生产水平已达85000u-ml-1以上。生产菌株般在真空冷冻干燥状态下保存其分生孢子，也可以用甘油或乳糖溶剂作悬浮剂，在-70℃冰箱或液氮中保存孢子悬浮液和营养菌丝体。
2.发酵生产培养基
碳源：目前普遍采用淀粉经酶水解的葡萄糖糖化液进行流加。氨源：可选用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉或新质粉，并补加无机氮源。
前体：或，由于它们对青霉菌有定毒性，故次加入量不能大于0.1%，并采用多次加入方式。
无机盐：包括硫、磷、钙、镁、钾等盐类，铁离子对青霉菌有毒害作用，般应将发酵液中铁含量严格控制在30ugml-1。
3.发酵工艺
种子制备：种子制备阶段以生产丰富的孢子（斜面和大米孢子培养）或大量健壮的菌丝体（种子罐）为目的。为达到这目的，在培养基中加人比较丰富的容易代谢的碳源（如葡萄糖或蔗糖）、氮源（如玉米浆）、缓冲ph的碳酸钙以及生长所必需的无机盐，并保持适生长温度（25~26℃）和充分通气、搅拌。在适生长条件下，到达对数生长期时菌体量的倍增时间约为6~7h。在工业生产中，应严格控制种子制备的培养条件及原材料质量，以保持种子质量的稳定性。
发酵培养：影响发酵产率的因素有环境因素（如ph值、温度、溶解氧饱和度、碳氮组分含量等）和生理变量因素（包括菌丝浓度、菌丝生长速率、菌丝形态等），对它们都要进行严格控制。发酵中ph值般控制在6.4~6.6，发酵温度前期25~26℃，后期23℃，以减少后期发酵液中的降解破坏。
此外，还要求发酵液中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30%，通气量般为1：0.8m3-（m3min）-1（单位培养液体积在单位时间内通入的空气量）。发酵液的后处理：过滤采用鼓式真空过滤器，过滤前加入乳化剂并降温。
提炼用溶媒萃取法。将发酵滤液酸化至ph2，加1/3体积的醋酸丁酯（简称ba），混合后以碟片式离心机分离，得次ba提取液。然后以1.3%~1.9%的nahco3在ph6.8~7.0的条件下将从ba中提取到缓冲液中。再调ph至2.0，将从缓冲液再次转入ba中，方法同上，得二次ba提取液。脱色是在二次ba提取液中加活性炭150~300g/10亿单位，脱色，过滤。
结晶用丁醇共沸结晶法。将二次ba提取液以0.5mol-l-1naoh萃取，调ph至6.4~688，得钠盐水浓缩液；加3~4倍体积的丁醇，在16~26℃、0.67~1.3kpa下蒸馏，将水与丁醇共沸物蒸出，并随时补加丁醇；当浓缩到原来水浓缩液体积，蒸出馏分中含水达2%~4%时，即停止蒸馏；钠盐结晶析出，过滤，将晶体洗涤后进行干燥，制得成品。
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