通过半导体低聚物受体工程改进NIR-II荧光成像和治疗
本文要点：近红外二区（nir-ii）荧光成像是近年来发展起来的一种新型体内成像技术，具有穿透深度深、空间分辨率高、成像速度快等优点。该技术与在nir-ii窗口中的发光的荧光团相结合，可应用于肿瘤成像、引导手术和药理学疗效评估等众多研究，在生物医学领域具有巨大潜力。
半导体聚合物（sp）是zui近开发的一类性能优异的nir-ii荧光团，具有强大的光捕获能力、光学性能的灵活可调性、优异的生物相容性以及新功能引入的可能性。然而，目前的sp还存在着分子量和结构不明确，体内代谢缓慢等问题。其中，（so）是一类由π-共轭支架组成的小分子，通过碳-碳偶联反应合成。so除了有一般sp的优点外，还具有较好的光稳定性，并且由于分子量较小，易于在体内代谢，在各种生物医学研究中具有良好的应用前景。
本研究通过受体工程方法设计和合成了三种d-a-d型低聚物，并制备成纳米颗粒（np）。其中基于噻二唑苯并三唑（tbz）受体的低聚物3纳米颗粒（o3 np）具有zui高的nir-ⅱ荧光亮度，可用于体内nir-ii成像和光热治疗（ptt）。
方案1. 三种低聚物（o1、o2和o3）的合成
三种so分子的zui高占据分子轨道（homo）分布在整个分子骨架中，而zui低未占据分子轨道（lumo）主要集中在受体上。这种homo-lumo分离将导致分子内电荷转移（ict），homo-lumo间隙越小，分子就越容易被激发，表现为so的吸收和发射带红移。
o1到o3的homo-lumo间隙从1.27ev逐渐增加到1.53 ev，这可归因于其受体的吸电子能力逐渐降低。密度泛函理论（dft）和时间相关dft（tddft）计算结果显示，从o1到o3，λmax逐渐蓝移，而振子强度不断增加，与homo-lumo间隙的变化趋势和光谱测定结果非常一致。
简而言之，由于tbz是三种受体中吸电子能力zui弱的，抑制了ict效应，从而反过来提高了低聚物的nir-ii荧光强度。因此，当吸收强度相同时，o3的荧光性能zui强。
表1. o1-o3的激发能、zui大发射波长（λmax）、振荡强度（ƒ）和跃迁特性的计算结果
图1. 三种低聚物的光谱性质、化学结构和电子性质
为了提高低聚物的溶解度和生物相容性，采用纳米沉淀法将其用f127聚合物包封，形成水分散性纳米颗粒。与o1 np和o2 np相比，o3 np在水中表现出zui高的nir-ⅱ荧光亮度，且与浓度之间存在良好的线性关系。此外，o3 np的斯托克斯位移计算值高达213 nm，可有效减少分子自吸收引起的自猝灭。
图2. o3 np的形态与大小、光谱性质、体外荧光及信号量化
在体外对o3 np的光热性能与光热稳定性进行评估。用不同浓度的o3 np在808nm下照射，可见随着暴露时间的延长，o3 np经历了明显的温度升高，呈现出浓度依赖的趋势，表现出良好的光热效应。经过几个加热-冷却循环后，o3 np的zui高温度没有明显变化，表明o3 np具有显著的光热稳定性。
图3. o3 np的光热性能与光热稳定性
体外细胞实验进一步展示了o3 np优异的ptt潜力。即使o3 np浓度达到200μg/ml，3t3细胞在o3 np孵育后仍表现出较高的细胞存活率，表明o3 np具有良好的生物相容性。然而，当在808nm激光照射下用o3 np处理hela细胞时，观察到hela细胞活力呈现出o3 np浓度依赖性的降低，凋亡显著增加。
图4. o3 np在有/无激光照射下的细胞毒性
使用o3 np对携带hela肿瘤的小鼠进行体内成像。o3 np静脉注射3分钟后，腹部和后肢的血管立即清晰可见。来自肿瘤部位的荧光强度从随时间逐渐增加，并在36小时达到zui高值。证明o3 np具有良好的肿瘤积聚能力和活体nir-ⅱ光热治疗潜力。
离体主要器官nir-ⅱ荧光信号显示，o3 np主要通过肝胆系统清除。肿瘤显示出除肝脏外zui高的nir-ii信号，进一步验证了o3纳米粒子优异的肿瘤积聚能力。
图5. o3 np小鼠体内肿瘤成像
总之，本工作通过选择不同的受体成功构建了三种具有d-a-d结构的低聚物。所制备的o3纳米粒子不仅具有明亮的nir-ii发射，而且具有优异的光热性能，实现了高效的nir-ii成像和光热治疗。合成o3所使用的tbz单元是构建明亮的功能性nir-ii染料的一种很有前途的电子受体。这种通过调节受体结构来降低ict效应，从而提高低聚物nir-ii亮度的策略将为开发具有优异nir-ii性能的临床治疗探针提供了启示。
参考文献
liang x, chen l, wang y, et al. acceptor engineering of semiconducting oligomers for improved nir-ii fluorescence imaging and therapy [j]. dyes and pigments, 2023, 220: 111756.
⭐️ ⭐️ ⭐️
近红外二区小动物活体荧光成像系统 - mars
nir-ii in vivo imaging system
高灵敏度 -采用princeton instruments深制冷相机，活体穿透深度高于15mm
高分辨率 -定制高分辨大光圈红外镜头，空间分辨率优于3um
荧光寿命 -分辨率优于5us
高速采集 -速度优于1000fps（帧每秒）
多模态系统 -可扩展x射线辐照、荧光寿命、一区荧光成像、原位成像光谱，ct等
显微镜 -近红外二区高分辨显微系统，兼容成像型光谱仪
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恒光智影
上海恒光智影医疗科技有限公司，被评为上海市“科技创新行动计划”科学仪器领域立项单位。
恒光智影，致力于为生物医学、临床前和临床应用等相关领域的研究提供*的、一体化的成像解决方案。
与基于可见光/近红外一区的传统荧光成像技术相比，我们的技术侧重于近红外二区范围并整合ct, x-ray，超声，光声成像技术。
可为肿瘤药理、神经药理、心血管药理、大分子药代动力学等一系列学科的科研人员提供清晰的成像效果，为用户提供前沿的生物医药与科学仪器服务。
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